中药制剂诱导骨髓间充质干细胞向心肌细胞的分化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.01.026

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (1): 155-160.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.01.026

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中药制剂诱导骨髓间充质干细胞向心肌细胞的分化

王艳，王海萍，吕洋

河北北方学院，河北省张家口市 075000

修回日期:2013-10-20 出版日期:2014-01-01 发布日期:2014-01-01
通讯作者: 王海萍，博士，教授，硕士生导师，河北北方学院，河北省张家口市 075000
作者简介:王艳，女，1990年生，河北省邯郸市人，汉族，河北北方学院在读本科生。
基金资助:
河北省教育厅科学技术研究重点项目(ZH2012001)，河北北方学院创新人才培育基金项目(CXRC1315)；河北北方学院青年基金项目(Q2013027)

Chinese medicine induces differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into cardiomyocytes

Wang Yan, Wang Hai-ping, Lv Yang

Hebei North University, Zhangjiakou 075000, Hebei Province, China

Revised:2013-10-20 Online:2014-01-01 Published:2014-01-01
Contact: Wang Hai-ping, M.D., Professor, Master’s supervisor, Hebei North University, Zhangjiakou 075000, Hebei Province, China
About author:Wang Yan, Hebei North University, Zhangjiakou 075000, Hebei Province, China
Supported by:
the Major Scientific and Technological Plan of the Educational Bureau of Hebei Province, No. ZH2012001; Innovative Talent Culture Fund of Hebei North University, No. CXRC1315; the Youth Foundation of Hebei North University, No. Q2013027

摘要/Abstract

摘要：

背景：中药具有临床应用安全性高等特点，目前已有很多研究应用中药或单体成分体外诱导骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化。
目的：总结、分析中药诱导骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化的研究进展，并展望其应用前景。
方法：应用计算机检索CNKI数据库中2001年1月至2013年1月关于中药诱导骨髓间充质干细胞分化为心肌细胞的文章，以“中药；骨髓间充质干细胞；心肌细胞”或“bone marrow mesenchymal stem cells，myocardial cells”为检索词进行检索，排除陈旧及重复实验文章，重点对36篇文献进行分析。
结果与结论：经三七总皂苷、丹酚酸B、加味丹参饮、淫羊藿苷、黄芪甲苷等不同的中药诱导制剂诱导骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化，诱导后细胞免疫组化和RT-PCR检测结果显示肌细胞纤维蛋白、心肌肌钙蛋白I和主要组织相容性复合体表达均呈阳性，阳性细胞呈梭形和成纤维细胞样形态，即表明有促进增殖分化的作用。结果显示中药诱导骨髓间充质干细胞定向分化为心肌细胞已成为国内外该领域的研究热点，为临床治疗心肌梗死等缺血性心脏病提供理论基础。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 骨髓干细胞, 骨髓间充质干细胞, 中药, 心肌样细胞, 三七总皂苷, 丹酚酸B, 加味丹参饮, 淫羊藿苷, 黄芪甲苷

Abstract:

BACKGROUND: Traditional Chinese medicine shares wide application in clinical treatment because of its high security. At present, a lot of studies have been reported, in which, traditional Chinese medicine or monomers are used for in vitro differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into cardiomyocyte-like cells.
OBJECTIVE: To summarize and analyze the research progress of Chinese medicine to induce the differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into cardiomyocyte-like cells and to looking prospect for its application.
METHODS: CNKI database was searched for the articles about Chinese medicine-induced differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into cardiomyocytes, published from January 2001 to January 2013. The key words were “Chinese medicine, bone marrow mesenchymal stem cells, cardiomyocyte” in Chinese and “bone marrow mesenchymal stem cells, myocardial cells” in English. Obsolete or repetitive articles were excluded. Finally, 36 articles were included in result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Different Chinese medicine formulations were used as inducers to induce differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into cardiomyocytes, including Panax notoginseng saponins, salvianolic acid B, Jiawei Danshen Yin, icariin, astragaloside. Then, the induced cells were examined by immunohistochemistry and reverse transcription-PCR. The results showed that the induced cells were positive for Desmin, cardiac troponin I and major histocompatibility complex. Positive cells were fusiform and fibroblast-like morphology, which indicates a role in promoting proliferation and differentiation. These findings show that Chinese medicine-induced differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into cardiomyocytes has become a worldwide research hotspot, providing a theoretical basis for clinical treatment of ischemic heart diseases.

全文链接：

Key words: stem cells, bone marrow, mesenchymal stem cells, drugs, Chinese herbal, myocytes, cardiac, cell differentiation

中图分类号:

R318

王艳，王海萍，吕洋. 中药制剂诱导骨髓间充质干细胞向心肌细胞的分化[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(1): 155-160.

Wang Yan, Wang Hai-ping, Lv Yang . Chinese medicine induces differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into cardiomyocytes[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(1): 155-160.

图/表（结果） 3

2.1 三七总皂苷(Panax notoginosides spanins, PNS) 三七总皂苷是三七提取的活性有效成分，用于活血祛瘀、通脉活络，具有抑制血小板聚集和增加脑血流量的作用。1995年孔晓丹等^[12]体外分离培养小型家猪骨髓间充质干细胞，经三七皂苷诱导后检测出心肌特异性肌钙蛋白T呈阳性反应，RT-PCR显示能表达主要组织相容性复合体B(B-MHC)，证明骨髓间充质干细胞在三七皂苷的定向诱导下可分化为心肌样细胞。另有实验发现无论从分化细胞的形态、免疫组化，还是从细胞特征性基因表达均表明三七总皂苷促进了大鼠骨髓间充质干细胞的体外增殖并可诱导骨髓间充质干细胞分化为心肌样细胞^[13]。国内很多学者同样证实人参总皂苷与三七总皂苷一样可促进大鼠骨髓间充质干细胞体外增殖并能诱导骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化^[14]。汪朝晖等^[15]体外分离培养成年SD大鼠骨髓间充质干细胞，用人参总皂苷作为诱导剂，免疫组化和RT-PCR 检测结果显示肌细胞纤维蛋白(Desmin)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)和主要组织相容性复合体(MHC)表达均呈阳性，阳性细胞呈梭形和成纤维细胞样形态，即表明了骨髓间充质干细胞在三七皂苷、人参总皂苷体外诱导下可以向心肌样细胞分化。关于三七总皂苷、人参总皂苷的体外诱导，也有人推测其在诱导骨髓间充质干细胞转变为心肌样细胞中的作用可能与其抗氧化作用及分泌某些诱导因子有关。

2.2 黄芪甲苷(Astragaloside) 黄芪甲苷来源于黄芪类植物的根，具有增强免疫力、增加能量、抗疲劳、抑突变等作用，用于心气虚损、血脉淤阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿困之肝炎。黄芪甲苷诱导骨髓间充质干细胞分化为心肌细胞已经进行了一些研究，冼绍祥等^[16]采用密度梯度离心和贴壁培养法分离大鼠骨髓间充质干细胞，反复传代及纯化后，取第8代骨髓间充质干细胞进行分组诱导。诱导后继续培养4周，免疫组化结果显示诱导后骨髓间充质干细胞表达肌细胞纤维蛋白(Desmin)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)；RT-PCR结果显示诱导后骨髓间充质干细胞表达主要组织相容性复合体A(A-MHC)和主要组织相容性复合体B(B-MHC)。另外，黄芪可升高肥大心肌细胞钙瞬变波幅，表明黄芪注射液能从整体水平改善心肌收缩舒张功能^[17]。证明黄芪甲苷可在体外诱导大鼠骨髓间充质干细胞定向分化为心肌样细胞。黄芪皂甙(astraga loside,AS)同为黄芪的有效成分，并有研究表明其具有抗氧化作用，能刺激骨髓基质细胞的增殖，促进其分泌白细胞介素1和肿瘤坏死因子α可能与其刺激骨髓间充质干细胞微环境中分泌细胞因子及活性较高的调控因子或协同生长因子有关，而黄芪甲苷诱导骨髓间充质干细胞转化为心肌样细胞可能与其抗氧化及刺激骨髓间充质干细胞分泌某些诱导细胞因子有关。此后，杨庆有等^[18]研究给日本大耳白兔灌胃黄芪药液，10 d后颈动脉采血制备黄芪含药血清。分离SD大鼠骨髓间充质干细胞进行传代培养，用黄芪含药血清诱导分化，免疫组化法检测诱导后细胞心肌肌钙蛋白T(cTnT)和肌细胞纤维蛋白(Desmin)表达阳性，RT-PCR反应测定主要组织相容性复合体A(A-MHC)和主要组织相容性复合体B(B-MHC)阳性。表明黄芪含药血清可诱导骨髓间充质干细胞分化为心肌样细胞^[19]。

2.3 淫羊藿苷(icariin，ICA) 淫羊藿苷是一种传统补药，除有益气强心之功效外，近年其越来越多的生理功能逐渐被发现。有研究发现，适当浓度的淫羊藿苷既可以促进骨髓间充质干细胞增殖，也可以促使骨髓间充质干细胞分泌细胞因子。与5-氮胞苷合用能够发挥协同作用提高骨髓间充质干细胞分化为心肌样细胞效率，诱导分化成的心肌样细胞大量表达心肌修复相关蛋白，移植入心肌梗死模型动物体内后能有效改善心肌梗死后的心功能^[20-21]。关于淫羊藿苷体外诱导骨髓间充质干细胞分化的研究还比较少，但对其他间充质干细胞的诱导研究比较多。孙晓冬等^[22]应用淫羊藿苷诱导小鼠胚胎干细胞向心肌样细胞方向分化，研究淫羊藿苷诱导分化的作用特点及分化出的心肌样细胞的特性，实验证实由淫羊藿苷诱导后早期的分化细胞已经有心肌特异性结构蛋白的合成。进一步实验表明了经淫羊藿苷体外诱导可以分化为形态结构正常的心肌细胞，其分化的心肌细胞中两种心肌特异性结构蛋白量的表达随分化进程的进展逐渐增多。这也为今后淫羊藿苷体外诱导骨髓间充质干细胞提供了实验基础。

2.4 丹酚酸B(salvianolic acid B, Sal B) 丹酚酸B是唇形科植物丹参的根及根茎提取而得，为三分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成，具有很强的抗氧化作用。药理学研究表明，注射用丹参酚酸具有明显的抗氧化作用，抑制血小板聚集及抑制血栓形成的作用。华声瑜等^[23]通过研究用免疫组化方法对第9代骨髓间充质干细胞表面抗原进行鉴定，分别应用5-氮胞苷及5-氮胞苷+丹酚酸B对第9代骨髓间充质干细胞进行联合诱导，继续培养4周后可见由几个细胞连接形成的多核肌管样结构。5-氮胞苷组、5-氮胞苷+丹酚酸B组均出现明确的心肌早期分化基因，与5-氮胞苷组相比，5-氮胞苷+丹酚酸B组的肌细胞纤维蛋白(Desmin)和肌动蛋白α(α-actin)mRNA 表达明显增强。表明了丹酚酸B具有促进5-氮胞苷诱导骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化的作用，提出中药单体丹酚酸B对骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化具有一定诱导或促进作用。

徐秀梅等^[24]用同样的分组法及诱导剂进一步研究，诱导后的间充质干细胞体积增大，增殖减慢，并出现肌管样结构。推测丹酚酸B诱导骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化的可能机制，其一可能是由于丹酚酸B作用于骨髓间充质干细胞后分泌某些有利于心肌细胞生长的因子，从而影响了其向心肌细胞分化的相关基因及蛋白的表达；另一个可能是由于其上调了心肌分化相关基因的表达。南亚昀等^[25]报道，建立大鼠急性心肌梗死模型后，按不同比例将丹酚酸B预处理过的内皮祖细胞与骨髓间充质干细胞混合，然后注射至缺血部位。结果证实丹酚酸B预处理过的内皮祖细胞与骨髓间充质干细胞的混合对急性心肌梗死大鼠左室功能具有明显的促恢复作用。以及陈嘉等^[26]也更进一步表明丹酚酸B可在体外诱导大鼠骨髓间充质干细胞定向分化为心肌样细胞。

2.5 加味丹参饮 加味丹参饮为中药处方，其含有的丹参有活血作用，中医认为本方有活血祛瘀、行气止痛、镇痛、抗凝、扩冠等作用。尤其是扩张冠状动脉，使冠状动脉流量增加，对周围血管也有扩张的作用，为心肌细胞的研究提供了新的方法。由黄政德指导的两项研究中均指出，加味丹参饮诱导的骨髓间充质干细胞移植能改善心肌缺血再灌注损伤大鼠的心功能。谢静^[27]采用大鼠缺血再灌注损伤模型，分别做假手术组、模型组、干细胞移植组(骨髓间充质干细胞组)、加味丹参饮小剂量(等效剂量)+干细胞移植组，加味丹参饮组大剂量(4倍等效剂量)+干细胞移植组进行研究。结果显示加味丹参饮联合干细胞移植能降低缺血再灌注损伤大鼠心肌酶、延缓心肌纤维化、改善其心肌细胞超微结构，对心肌缺血再灌注损伤有确切的保护作用，随时间的延长，保护作用稳定、持续。加味丹参饮可促进坏死心肌组织心肌特异性蛋白的表达，这也提示加味丹参饮可诱导骨髓间充质干细胞向心肌样细胞转化。赵鸿^[28]的研究，同样建立心肌缺血再灌注损伤大鼠模型，随机分为4组：假手术组、模型组、空白血清诱导的骨髓间充质干细胞组和加味丹参饮含药血清诱导的骨髓间充质干细胞组。采用心肌内直接注射移植的方法，结果显示加味丹参饮含药血清诱导的骨髓间充质干细胞移植能减小梗死面积，增加缺血区微血管密度，降低血清心肌酶中的肌酸激酶和同工酶活性，并且可以明显促进梗死心肌边缘区的血管新生，可见加味丹参饮体外诱导对骨髓间充质干细胞移植促心肌血管新生具有协同和促进作用。

2.6 其他 大量实验研究表明多种中药对干细胞的定向分化有调控作用，如香丹注射液有促进骨髓间充质干细胞增殖作用^[29]，补肾活血中药含药血清亦能促进干细胞在体外增殖等^[30-31]，这些研究为骨髓间充质干细胞向心肌细胞的研究提供了依据。自2005年开始用三七皂苷诱导骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化研究以来，先后发现人参总皂苷、丹酚酸B、黄芪甲苷以及黄芪注射液等皂苷类中药可诱导骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化^[24]，并取得了一定成效。

关于中药制剂诱导干细胞分化的单味中药或中药有效成分报道还有隐丹参酮^[32]、绞股蓝^[33]、川芎嗪和丹参酮ⅡA^[34]、丹参注射液^[35]、麝香多肽等^[36]，大量实验研究表明多种中药对干细胞的定向分化有调控作用。但是这些中药有效成分的作用机制尚不十分明确，可能与其刺激骨髓间充质干细胞微环境中分泌细胞因子及活性较高的调控因子或协同生长因子，上调心肌分化相关基因的表达有关，从而影响骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化的蛋白的表达。

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